Παρανεοπλασματικά Νευρολογικά Σύνδρομα / Αντινευρωνικά Αντισώματα

Τα Παρανεοπλασματικά Νευρολογικά Σύνδρομα (ΠΝΣ) είναι σπάνια σύνδρομα που προκαλούνται από ή συνδέονται με ένα υποκείμενο νεόπλασμα. Τα ΠΝΣ δεν συμβαίνουν ως αποτέλεσμα της άμεσης επίδρασης του όγκου στα κύτταρα του νευρικού ιστού, αλλά όπως πιστεύεται, τα περισσότερα προκαλούνται από την ανοσολογική απόκριση του οργανισμού εναντίον διάφορων ογκονευρωνικών αντιγόνων. Πρόκειται για αντιγόνα που βρίσκονται τόσο στα νεοπλασματικά κύτταρα όσο και στα φυσιολογικά κύτταρα του νευρικού ιστού και που αναγνωρίζονται ως ξένα, προκαλώντας έτσι την παραγωγή αυτοαντισωμάτων (Αντινευρωνικά Αντισώματα) που επιτίθενται τόσο στους όγκους όσο και σε τμήματα του νευρικού συστήματος.

Αυτή η «επίθεση» των αυτοαντισωμάτων οδηγεί σε προοδευτική νευρολογική βλάβη. Τα ΠΝΣ μπορούν να επηρεάσουν πολλά μέρη του νευρικού συστήματος και σε αντίθεση με τις περισσότερες προοδευτικές νευροεκφυλιστικές διαταραχές, παρουσιάζουν συνήθως ταχεία έναρξη των συμπτωμάτων: Οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν σοβαρή νευρολογική διαταραχή μέσα σε μερικές ώρες, αν και κοινά για τον νευρολόγο: για παράδειγμα, αισθητική νευροπάθεια, ιδιοπαθής παρεγκεφαλιδική δυσλειτουργία, παράπονα για διαταραχές στην όραση (σκοτώματα).Παρά τις προκλήσεις αυτές, στις περισσότερες περιπτώσεις η παρουσία των παρανεοπλασματικών αντισωμάτων ορίζει ότι η διαταραχή είναι παρανεοπλασματική. Επιπλέον, πολλά αντισώματα συνδέονται συνήθως με συγκεκριμένους όγκους. Έτσι, η παρουσία ενός συγκεκριμένου αυτοαντισώματος μπορεί να υποδείξει και τον πιθανό υποκείμενο όγκο. Η ανίχνευση αντισωμάτων έναντι ογκονευρωνικών αντιγόνων υποδεικνύει τη διάγνωση του παρανεοπλασματικού συνδρόμου και βοηθάει στην επικέντρωση της έρευνας για τον υποκείμενο όγκο, σε συγκεκριμένα όργανα.

Στον παρακάτω πίνακα συνοψίζονται τα Αντινευρωνικά Αντισώματα, τα σχετιζόμενα Παρανεοπλασματικά Νευρολογικά Σύνδρομα καθώς και τα περισσότερο συχνά υποκείμενα νεοπλάσματα.

ΟΠΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΜΥΕΛΙΤΙΔΑ - ΑΚΟΥΑΠΟΡΙΝΗ 4

Κλινικές Πληροφορίες

 Η Οπτική Νευρομυελίτιδα (γνωστή επίσης ως νόσος Devic, σύνδρομο Devic, ή  Οπτική Νευρομυελίτιδα Devic) είναι μια επίκτητη απομυελινωτική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος που μπορεί να μιμηθεί την σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ).

Επιδημιολογία

• Επίπτωση: σπάνια, 1-4/100.000
• Φύλο: Άνδρες/Γυναίκες, 9/1
• Ηλικία: 39 ετών (η διάμεση τιμή για την ΣΚΠ είναι 29 ετών)
• Εθνικότητα: Συχνότερη σε μη Καυκάσιους (ιδιαίτερα σε Αφροαμερικάνους, Ασιάτες, Νησιών Ειρηνικού)

Παθοφυσιολογία

• Φλεγμονώδης διαταραχή του νωτιαίου μυελού και των οπτικών νεύρων
  • Αφορά τόσο τη λευκή όσο και τη φαιά ουσία
• Ανατομικές βλάβες σε νωτιαίο μυελό, οπτικό νεύρο, εγκεφαλικό στέλεχος, υποθάλαμο και μεσολόβιο
  • Συνήθως γραμμική. Απουσία διαμορφώσεων «δακτύλων Dawson»
  • Οι βλάβες παρουσιάζουν οίδημα, περιαγγειακές και παρεγχυματικές φλεγμονώδεις διηθήσεις (ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα και μακροφάγα), νέκρωση και περιαγγειακή εναπόθεση ανοσοσφαιρίνης σε σχήμα στεφάνης ή ρόδακα
• Ακουαπορίνη-4 (AQP4)
  • Τύπος III διαμεμβρανικής πρωτεΐνης
  • Ρυθμίζει την είσοδο του νερού προς και από ειδικά κύτταρα του εγκεφάλου και τις διασυνδέσεις με τα αιμοφόρα αγγεία
  • Ο εγκέφαλος περιέχει τις Ακουαπορίνες 1, 4 και 9 (την 4 σε μεγαλύτερη συγκέντρωση)
  • Πολλά στοιχεία δείχνουν ότι τα αντισώματα έναντι της AQP4 έχουν παθογενετικό ρόλο στην δημιουργία της NMO

 Κλινικές εκδηλώσεις

• Η NMO ακολουθεί δύο γενικές πορείες
  • Μονοφασική
    • Ταχεία, διαδοχικά επεισόδια με μέτρια ανάρρωση
  • Υποτροπιάζουσα
    • Μεγάλα μεσοδιαστήματα μεταξύ των επεισοδίων που ακολουθούνται από σοβαρές υποτροπές
  • Οφθαλμολογικά: οπτικές διαταραχές, οφθαλμικός πόνος, μονόπλευρη ή αμφίπλευρη οπτική νευρίτιδα
  • Νευρολογικά: παραπληγία ή τετραπληγία, δυσλειτουργία της ουροδόχου κύστεως και του εντέρου, σοβαρή απώλεια αισθήσεων κάτω από το επίπεδο της μυελίτιδας
  • Τα νευρολογικά και οφθαλμικά συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν ταυτόχρονα ή ως μεμονωμένα επεισόδια που χωρίζονται από εβδομάδες έως και χρόνια
  • Συνύπαρξη αυτοάνοσων φλεγμονωδών παθήσεων
    • Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ)
    • Σύνδρομο Sjögren
    • Κοιλιοκάκη

Θεραπεία

• Ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζόνη - συνήθως χρησιμοποιούνται για την οξεία αντιμετώπιση των περιστατικών
  • Μερικοί ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν ανθεκτική νόσο στα στεροειδή
  • Σε αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθεί πλασμαφαίρεση ή ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνες

Διάγνωση

Ενδείξεις για Έλεγχο

• Οπτική νευρίτιδα, οξεία μυελίτιδα, υποψία σκλήρυνσης κατά πλάκας με συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα

Κριτήρια για τη διάγνωση (Wingerchuk, 2006)

• Μείζονα κριτήρια: παρουσία οπτικής νευρίτιδα, οξείας μυελίτιδας και τουλάχιστον 2 από τα ακόλουθα ελάσσονα κριτήρια
• Ελάσσονα κριτήρια
  • Συνεχόμενες βλάβες στο νωτιαίο μυελό στην MRI επεκτεινόμενες > 3 σπονδυλικά τμήματα
  • Ευρήματα στην MRI στον εγκέφαλο μη συμβατά με ΣΚΠ
  • Αντισώματα έναντι AQP4 θετικά
    • 70% ευαισθησία σε ασθενείς με NMO

Εργαστηριακός Έλεγχος

• Μη ειδικές εξετάσεις για να αποκλειστεί λοίμωξη ή αγγειίτιδα
  • Γενική αίματος με πλήρη τύπο λευκών
  • Ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ)
  • C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP)
  • Αντιπυρηνικάαντισώματα (ANA)
  • Αντι-κυτταροπλασματικά αντισώματα ουδετερόφιλων (ANCA)
• Ορολογικές δοκιμασίες σύφιλης – αποκλεισμός σύφιλης
• Μετατρεπτικό Ένζυμο Αγγειοτανσίνης (ACE) – αποκλεισμός νευροσαρκοείδωσης
• Βιταμίνη Β12 στον ορό  – αποκλεισμός έλλειψης Β12
• Εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) – αποκλεισμός λοιμώξεων και διαφοροδιάγνωση NMO από ΣΚΠ
  • Συνήθως υπάρχει πλειοκυττάρωση ≥ 50 κύτταρα / mm³ (στην ΣΚΠ συνήθως είναι < 50 κύτταρα / mm³⁾ ή ≥ 5 ουδετερόφιλα / mm³ (η ΣΚΠ παρουσιάζεται συνήθως με λεμφοκυττάρωση)
  • Ολιγοκλωνικές ζώνες - μπορεί να είναι παρούσες, αλλά συνήθως σε ≤ 30% των περιπτώσεων (σε σύγκριση με το ≥ 90% των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας)
    • Οι ζώνες συνήθως εξαφανίζονται με το χρόνο (σε αντίθεση με τις ζώνες στη σκλήρυνση κατά πλάκας)
    • IgG και δείκτης IgG – Η συγκέντρωση IgG είναι συνήθως αυξημένη, ο δείκτης IgG είναι αυξημένος σε ποσοστό 10-30% των περιπτώσεων (στην ΣΚΠ είναι αυξημένος σε ποσοστό > 90%)
  • Η πρωτεΐνη S-100 και η όξινη ινώδης γλοιακή πρωτεΐνη (GFAP) είναι συχνά αυξημένες στην οξεία φάση
  • Η συγκέντρωση της μεταλλοπρωτεϊνάσης 9 (ΜΜΡ-9) μπορεί να είναι αυξημένη (αλλά είναι συνήθως περισσότερο αυξημένη στη σκλήρυνση κατά πλάκας)
• Ορολογικός δείκτης
  • Αντισώματα έναντι του υποδοχέα της Ακουαπορίνης-4 (AQP4), ειδικά για την NMO
    • Παρουσία των αντισωμάτων σε ασθενείς με αυτοάνοσες ασθένειες υποδηλώνει NMO και όχι κάποια νευρολογική παραλλαγή
    • Η απουσία του αντισώματος δεν αποκλείει την NMO (~25% οροαρνητικές περιπτώσεις)
    • Το αντίσωμα ανιχνεύεται σε ποσοστό έως 60% των περιπτώσεων οφθαλμο-μυελικής ΣΚΠ
    • Ανιχνεύεται με άμεσο ανοσοφθορισμό, με ανοσοκαθήλωση φθορισμού, με ELISA και Western blot
    • Ευαισθησία 75%, ειδικότητα 90%

Απεικονιστικές Εξετάσεις

• Το MRI είναι η εξέταση επιλογής

Άλλες Εξετάσεις

• Προκλητά δυναμικά (οπτικά, ακουστικά, σωματοαισθητικά)

Διαφορική διάγνωση

• Σκλήρυνση κατά πλάκας
  • Κλασική
  • Οφθαλμο-μυελική ΣΚΠ
• Οξεία εγκάρσια μυελίτιδα
• Λοιμώδη
  • T. pallidum (νευροσύφιλη)
  • M. tuberculosis (χιάσματος οπτικού νεύρου και νωτιαία αραχνοειδίτιδα)
  • HIV (νευρο-AIDS)
  • Ιός του δυτικού Νείλου
  • Ιός ανεμευλογιάς – έρπητα ζωστήρα
  • Δάγκειος πυρετός
• Αγγειίτιδα
  • ΣΕΛ
  • Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο
  • Νόσος Behçet
  • Σύνδρομο Sjögren
• Σαρκοείδωση
• Γενετικά
  • Νευρινωμάτωση
  • Αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες (με υποτροπιάζουσα μυελοπάθεια)
• Ναρκωτικά
  • Τοξικότητα σε Clioquinol
• Διατροφικές
  • Έλλειψη βιταμίνης Β12
• Αυτοάνοσα
  • Βαριά μυασθένεια (οπτική νευρίτιδα)

Παρακολούθηση

• Αναμένουμε τα επίπεδα των αντισωμάτων έναντι της AQP4 να μειώνονται με την αποτελεσματική θεραπεία